Drug Description

Presentation

Indications

Agenerase está indicado, em associação com outros antirretrovíricos, para o tratamento de adultos e crianças, de idade superior a 4 anos, infectados pelo VIH-1 sujeitos a tratamento prévio com inibidores da protease (IP). Agenerase cápsulas deve ser habitualmente administrado com doses baixas de ritonavir por forma a aumentar a farmacocinética do amprenavir. A escolha de amprenavir deve ser baseada em testes de resistência vírica individual e na história terapêutica dos doentes.

Não foi demonstrado o benefício de Agenerase reforçado por ritonavir em doentes sem tratamento prévia com IP.

Adult Dosage

A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no controlo da infecção VIH.

Deverá salientar-se a todos os doentes a importância da adesão ao regime posológico completo recomendado.

Agenerase destina-se a administração por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Agenerase está também disponível em solução oral para utilização em crianças ou adultos com dificuldade em deglutir as cápsulas. A biodisponibilidade do amprenavir a partir da solução oral é 14 % inferior comparativamente às cápsulas. Portanto, as cápsulas e a solução oral de

Agenerase não podem ser substituídos numa base de miligrama por miligrama.

Adultos e adolescentes de idade igual ou superior a 12 anos (peso corporal superior a 50 kg): a dose recomendada de Agenerase cápsulas é 600 mg, duas vezes por dia com 100 mg de ritonavir duas vezes por dia, em associação com outros antirretrovíricos.

Caso Agenerase cápsulas seja utilizado sem ser potenciado por ritonavir, devem ser administradas doses superiores de Agenerase (1200 mg duas vezes dia).

Crianças (4 a 12 anos) e doentes com peso corporal inferior a 50 kg: a dose recomendada de Agenerase cápsulas é 20 mg/kg de peso corporal, duas vezes por dia, em associação com outros antirretrovíricos, sem exceder uma dose diária total de 2400 mg.

A farmacocinética, a eficácia e a segurança do Agenerase em associação com doses baixas de ritonavir ou de outros inibidores da protease, não foram ainda avaliadas em crianças. Portanto, estas associações deverão ser evitadas em crianças.

Crianças de idade inferior a 4 anos: devido à ausência de informação sobre segurança e eficácia de Agenerase em crianças de idade inferior a 4 anos, a sua administração não é recomendada.

Idosos: a farmacocinética, a eficácia e a segurança do amprenavir não foram estudadas em doentes de idade superior a 65 anos.
Compromisso renal: não se considera necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal.

Compromisso hepático: a principal via de metabolização do amprenavir é a via hepática. Agenerase cápsulas deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático. A eficácia e segurança clínicas não foram determinadas neste grupo de doentes. Existem resultados de farmacocinética para a utilização de Agenerase cápsulas sem ser potenciado por ritonavir, em indivíduos com compromisso hepático. Com base nos dados farmacocinéticos, a dose de Agenerase cápsulas deve ser reduzida para 450 mg, duas vezes por dia, em doentes adultos com compromisso hepático moderado, e para 300 mg, duas vezes por dia, em doentes adultos com compromisso hepático grave. Não se podem fazer recomendações posológicas em crianças com compromisso hepático.

A utilização de amprenavir em associação com ritonavir não foi estudada em doentes com compromisso hepático. Relativamente a esta associação não se pode recomendar qualquer posologia. A associação deve ser administrada com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro e moderado e está contra-indicada em doentes com compromisso hepático grave.

Contra Indications

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
Agenerase não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos com janela terapêutica estreita que sejam substratos do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). A administração concomitante pode originar inibição competitiva do metabolismo destes medicamentos, com potencial para acontecimentos adversos graves e/ou com risco de vida, tais como arritmias cardíacas (por ex. amiodarona, bepridilo, quinidina, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida), depressão respiratória e/ou sedação prolongada (por ex. triazolam oral e midazolam oral (para precauções sobre a administração de midazolam por via parentérica,) ou vasospasmo periférico ou isquémia e isquémia de outros tecidos, incluindo isquémia cerebral ou do miocárdio (por ex. derivados da ergotamina).

A associação de Agenerase com ritonavir está contra-indicada em doentes com compromisso hepático grave.

Está contra-indicada a administração concomitante da combinação terapêutica rifampicina e Agenerase com uma dose baixa de ritonavir.

Agenerase com ritonavir não deve ser co-administrado com medicamentos com janela terapêutica estreita que sejam altamente dependentes do metabolismo por CYP2D6, por ex. flecainida e propafenona.

As preparações medicinais contendo erva de São João (Hypericum perforatum) não devem ser utilizadas concomitantemente com amprenavir devido ao risco de diminuição das concentrações plasmáticas e dos efeitos clínicos do amprenavir.

Special Precautions

Os doentes devem ser alertados de que Agenerase, ou qualquer outra terapêutica antirretrovírica corrente, não cura a infecção VIH, podendo continuar a desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção VIH. As terapêuticas antirretrovíricas correntes, incluindo Agenerase, não demonstraram prevenir o risco de transmissão do VIH a outros indivíduos por contacto sexual ou transmissão sanguínea. Devem manter-se as precauções adequadas.

Com base nos dados farmacodinâmicos actuais, o amprenavir deve ser utilizado em associação com, pelo menos, dois outros antirretrovíricos. Quando o amprenavir é administrado em monoterapia, ocorre um rápido desenvolvimento de vírus resistentes. Agenerase cápsulas deve ser normalmente administrado em associação com ritonavir em doses baixas e em associação com outros antirretrovíricos.

Doença Hepática: Não está estabelecida a segurança e eficácia de amprenavir em doentes com disfunção hepática significativa subjacente. Agenerase cápsulas está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave quando em associação com ritonavir. Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica de associação antirretrovírica têm um risco acrescido de acontecimentos adversos hepáticos graves e potencialmente fatais. No caso de terapêutica concomitante antivírica para a hepatite B ou C, consultar a informação relevante, para estes medicamentos.

Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica activa, têm um aumento da frequência de anomalias na função hepática, durante a terapêutica de associação antirretrovírica e devem ser monitorizados de acordo com a prática padronizada. Se se verificar agravamento da doença hepática, deverá ser considerada a interrupção ou descontinuação do tratamento nestes doentes

Medicamentos - interacções

Não se recomenda a utilização concomitante de Agenerase com ritonavir e fluticasona ou outros glucocorticóides que são metabolizados pelo CYP3A4, a não ser que o benefício potencial do tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e supressão adrenal.

A sinvastatina e a lovastatina, inibidores da HMG-CoA redutase, são altamente dependentes da CYP3A4 para a sua metabolização, pelo que não se recomenda o uso concomitante de Agenerase com sinvastatina ou lovastatina devido ao aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise. Devem também ser tomadas precauções se Agenerase for usado em simultâneo com a atorvastatina, a qual é metabolizada numa menor extensão pela CYP3A4. Nesta situação, deve ser considerada uma redução da dose de atorvastatina. Se o tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase for indicado, recomenda-se o uso de pravastatina ou fluvastatina.

Está disponível monitorização das concentrações de alguns medicamentos que podem causar efeitos indesejáveis graves e/ou com risco de vida, tais como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, antidepressivos tricíclicos e varfarina (monitorizar International Normalised Ratio). Este procedimento deverá minimizar potenciais problemas de segurança resultantes da utilização concomitante.

Não se recomenda a utilização concomitante de Agenerase com halofantrina e lidocaína (sistémica).

Os medicamentos anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital, fenítoina) devem ser utilizados com precaução. Agenerase poderá ser menos eficaz em doentes que tomam estes medicamentos concomitantemente, devido ao decréscimo das concentrações plasmáticas de amprenavir.

Recomenda-se monitorização das concentrações terapêuticas dos medicamentos imunosupressores (ciclosporina, tacrolimos, rapamicina) quando co-administrados com Agenerase.

Recomenda-se precaução quando Agenerase é utilizado concomitante com inibidores da PDE5 (por ex. sildenafil e vardenafil).

Recomenda-se precaução quando Agenerase é utilizado concomitante com delavirdina.

Recomenda-se redução da dose de rifabutina em pelo menos 50 %, quando administrada com Agenerase. Quando o ritonavir é administrado concomitantemente poderá ser necessário uma maior redução da dose.

A eficácia dos contraceptivos hormonais poderá ser alterada, devido ao potencial para interacções metabólicas com o amprenavir, no entanto, não está disponível informação suficiente para prever a natureza destas interacções. Portanto, recomenda-se que as mulheres com possibilidade de engravidar utilizem métodos de contracepção alternativos seguros.

A administração concomitante de amprenavir e metadona conduz à redução das concentrações de metadona. Portanto, quando a metadona é administrada com amprenavir, os doentes devem ser monitorizados quanto ao síndrome de abstinência de opióides, em particular se for também administrado ritonavir em baixas doses. Presentemente, não podem ser feitas recomendações relativamente ao ajuste da dose de amprenavir quando este é administrado com metadona.

Agenerase cápsulas contém vitamina E (36 UI/cápsula de 50 mg), pelo que não se recomenda a administração adicional de suplementos de vitamina E.

Agenerase cápsulas contém também sorbitol (E420). Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.

Devido ao potencial risco de toxicidade devido ao elevado conteúdo em propilenoglicol de Agenerase solução oral, esta formulação está contra-indicada em crianças de idade inferior a 4 anos, devendo ser utilizada com precaução noutros grupos de doentes. Deverá consultar-se o Resumo das Características do Medicamento de Agenerase solução oral para completa informação de prescrição.

Erupções / reacções cutâneas
A maior parte dos doentes com erupções cutâneas ligeiras ou moderadas podem manter o tratamento com Agenerase. A utilização de anti-histamínicos adequados (por ex. dicloridrato de cetirizina) poderá reduzir o prurido e acelerar a resolução das erupções cutâneas. O tratamento com Agenerase deverá ser permanentemente interrompido quando as erupções forem acompanhadas de sintomas sistémicos ou alérgicos ou envolvimento das mucosas.

Hiperglicemia
Foi notificado desenvolvimento de diabetes mellitus, hiperglicemia ou exacerbação de diabetes mellitus pré-existente em doentes tratados com antirretrovíricos, incluindo inibidores da protease. Em alguns doentes, a hiperglicemia foi grave e, em alguns casos, associada a cetoacidose. Muitos dos doentes apresentaram um quadro clínico confuso, alguns requerendo terapêutica com fármacos que foram associados ao desenvolvimento de diabetes mellitus ou hiperglicemia.

Lipodistrofia
A terapêutica de associação antirretrovírica foi associada com a redistribuição do tecido adiposo corporal (lipodistrofia) em doentes infectados pelo VIH. As consequências a longo prazo deste efeito são actualmente desconhecidas. O conhecimento sobre o mecanismo é incompleto. Foi colocada a hipótese de existir uma relação entre a lipomatose visceral, os inibidores da protease(IP), a lipoatrofia e os nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (ITRNs). Um risco acrescido de lipodistrofia foi associado com factores individuais, tais como a idade avançada, e com factores relacionados com o fármaco, como a longa duração da terapêutica antirretrovírica e as alterações metabólicas associadas. O exame clínico deve incluir a avaliação dos sinais físicos da redistribuição do tecido adiposo. Deverá considerar-se a medição dos níveis de lípidos séricos e da glicémia em jejum. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado.

Doentes hemofílicos
Em doentes hemofílicos do tipo A e B tratados com inibidores da protease foi notificado aumento da hemorragia, incluindo hematoma cutâneo espontâneo e hemartroses. Em alguns doentes administrou-se factor VIII adicional. Em mais de metade dos casos notificados, o tratamento com inibidores da protease foi mantido ou reiniciado caso tivesse sido interrompido. Foi sugerida relação causal, no entanto, o mecanismo de acção não foi clarificado. Os doentes hemofílicos devem portanto ter conhecimento da possibilidade de aumento das hemorragias.

Síndrome de Reactivação Imunológica
Em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reacções foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis carinii. Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento.

Osteonecrose:
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifactorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Interactions

Foram realizados estudos de interacção com amprenavir como único inibidor da protease. Quando amprenavir e ritonavir são administrados concomitantemente, o perfil de interacção metabólica de ritonavir pode ser predominante porque o ritonavir é um inibidor do CYP3A4 mais potente. O ritonavir também inibe a CYP2D6 e induz a CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 e a transferase glucuronosilo. Portanto, deve ser consultada a informação completa sobre a prescrição de ritonavir antes de se iniciar a terapêutica com Agenerase e ritonavir.

O amprenavir e ritonavir são principalmente metabolizados no fígado pela enzima CYP3A4. Portanto, os medicamentos que partilhem esta via metabólica ou que alterem a actividade da CYP3A4 poderão alterar a farmacocinética do amprenavir. Do mesmo modo, o amprenavir e o ritonavir pode também alterar a farmacocinética de outros medicamentos que partilhem esta via metabólica.

Associações contra-indicadas

Substratos da CYP3A4 com índice terapêutico estreito:
Agenerase não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos com janela terapêutica estreita contendo substâncias activas que sejam substrato do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). A administração concomitante pode resultar numa inibição competitiva do metabolismo destas substâncias activas, levando ao aumento dos níveis plasmáticos e conduzindo a reacções adversas graves e/ou com risco de vida, tais como arritmias cardíacas (por ex. amiodarona, astemizol, bepridilo, cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina) ou vasospasmo periférico ou isquémia (por ex. ergotamina, dihidroergotamina).

Substratos da CYP2D6 com índice terapêutico estreito:
Agenerase com ritonavir não devem ser co-administrados com medicamentos contendo substâncias activas altamente dependentes do metabolismo por CYP2D6 e para os quais estão associadas reacções adversas graves e/ou com risco de vida em concentrações elevadas no plasma. Estas substâncias activas incluem a flecainida e propafenona.

Rifampicina:
A rifampicina é um indutor potente do CYP3A4 e foi demonstrado que provoca uma diminuição de 82% da AUC do amprenavir, o que pode resultar em falência virulógica e desenvolvimento de resistências. Durante as tentativas para ultrapassar a diminuição de exposição através do aumento da dose de outros inibidores da protease com ritonavir, verificou-se uma frequência elevada de reacções hepáticas. Está contra-indicada a administração concomitante da combinação terapêutica rifampicina e Agenerase com uma dose baixa de ritonavir.

Erva de São João (Hypericum perforatum):
Os níveis séricos de amprenavir podem ser reduzidos pela utilização concomitante da preparação medicinal erva de São João (Hypericum perforatum). Este efeito deve-se à indução das enzimas metabolizadoras pela erva de São João. Portanto, as preparações medicinais contendo erva de São João não devem ser associadas a Agenerase. Caso o doente já esteja a tomar erva de São João, devem verificar-se os níveis de amprenavir e, se possível, os níveis virais, e interromper a administração da erva de São João. Os níveis de amprenavir poderão aumentar quando for interrompida a administração da erva de São João. Poderá ser necessário ajuste da dose de amprenavir. O efeito indutor poderá persistir durante pelo menos 2 semanas após interrupção do tratamento com erva de São João.

• Outras associações

São de salientar os seguintes dados sobre interacções obtidos em adultos:

Antirretrovirais

• Inibidores da protease (IP):

Indinavir: após administração com amprenavir, a AUC, a Cmin e a Cmax do indinavir diminuíram 38 %, 27 % e 22 %, respectivamente. Desconhece-se a relevância clínica destas alterações. A AUC, Cmin e Cmax do amprenavir aumentaram 33 %, 25 % e 18 %, respectivamente. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando o indinavir é administrado em associação com amprenavir.

Saquinavir: após administração com amprenavir, a AUC e a Cmin do saquinavir diminuíram 19 % e 48 %, respectivamente, e a Cmax aumentou 21 %. Desconhece-se a relevância clínica destas alterações. A AUC, a Cmin e a Cmax do amprenavir diminuíram 32 %, 14 % e 37 %, respectivamente. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando o saquinavir é administrado em associação com amprenavir.

Nelfinavir: após administração com amprenavir, a AUC, Cmin e Cmax do nelfinavir aumentaram 15 %, 14 % e 12 %, respectivamente. A Cmax do amprenavir diminuiu 14 %, enquanto que a AUC e a Cmin aumentaram 9 % e 189 %, respectivamente. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando o nelfinavir é administrado em associação com amprenavir (ver também efavirenze, abaixo).

Ritonavir: após administração de ritonavir (100 mg, duas vezes por dia) em associação com amprenavir cápsulas (600 mg, duas vez por dia), a AUC e Cmin do amprenavir aumentaram 64% e 508% respectivamente e a Cmax diminuiu 30% em comparação com os valores atingidos após a administração de 1200 mg de amprenavir cápsulas, duas vezes por dia. Nos ensaios clínicos, têm sido utilizadas doses de amprenavir de 600 mg, duas vezes por dia, e de 100 mg de ritonavir, duas vezes por dia; confirmando a segurança e a eficácia deste regime posológico.

Lopinavir / ritonavir (Kaletra): num estudo farmacocinético aberto, não realizado em jejum, as AUC, Cmax e Cmin do lopinavir diminuiram 38%, 28% e 52%, respectivamente quando foi administrado amprenavir (750 mg duas vezes por dia) em associação com Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir duas vezes por dia). No mesmo estudo, a AUC, Cmax e Cmin do amprenavir aumentaram respectivamente 72%, 12%, e 483%, em comparação com os valores obtidos após doses padrão de amprenavir (1200 mg duas vezes por dia).

Os valores plasmáticos de Cmin de amprenavir atingidos com a associação de amprenavir (600 mg duas vezes por dia) em associação com Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir duas vezes por dia) são, aproximadamente, 40-50% inferiores aos atingidos quando amprenavir (600 mg duas vezes por dia) é administrado em associação com 100 mg de ritonavir duas vezes por dia.

A adição de ritonavir adicional a um regime posológico de amprenavir mais Kaletra aumenta os valores da Cmin de lopinavir, mas não os valores da Cmin de amprenavir.

Não se recomenda qualquer posologia para a administração concomitante de amprenavir e Kaletra, aconselhando-se, no entanto, monitorização rigorosa, uma vez que se desconhece a segurança e eficácia desta associação.

• Inibidores análogos de nucleósidos da transcriptase reversa (NRTIs):

Zidovudina: a AUC e a Cmax da zidovudina aumentaram 31 % e 40 %, respectivamente, após administração com amprenavir. A AUC e a Cmax do amprenavir não foram alteradas. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando a zidovudina é administrada em associação com amprenavir.

Lamivudina: a AUC e a Cmax da lamivudina e do amprenavir, respectivamente, não foram alteradas após administração concomitante de ambos os fármacos. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando a lamivudina é administrada em associação com amprenavir.

Abacavir: a AUC, a Cmin e a Cmax do abacavir não foram alteradas após administração com amprenavir. A AUC, a Cmin e a Cmax do amprenavir aumentaram 29 %, 27 % e 47 %, respectivamente. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando o abacavir é administrado em associação com amprenavir.

Didanosina: não foram efectuados ensaios clínicos farmacocinéticos com Agenerase em associação com didanosina, no entanto, devido ao seu componente antiácido, recomenda-se que a didanosina e Agenerase sejam administrados com pelo menos uma hora de intervalo (ver Antiácidos, abaixo).

• Inibidores não-nucleósidos da transcriptase reversa (NNRTIs):

Efavirenze: em adultos, o efavirenze diminuiu a Cmax, a AUC e a Cminss do amprenavir em aproximadamente 40 %. Quando o amprenavir é associado ao ritonavir, o efeito do efavirenze é compensado pelo efeito intensificador farmacocinético do ritonavir. Portanto, se o efavirenze é administrado em associação ao amprenavir (600 mg, duas vezes por dia) e ritonavir (100 mg, duas vezes por dia), não é necessário ajuste da dose.
Caso o efavirenze seja administrado em associação ao amprenavir e nelfinavir, não é necessário ajuste da dose de qualquer dos fármacos.

Não se recomenda a associação de efavirenze a amprenavir e saquinavir, pois a exposição a ambos os inibidores da protease estará diminuída.

Não se podem fazer recomendações posológicas relativamente à administração concomitante de amprenavir com outros inibidores da protease e efavirenze em crianças. Estas associações deverão ser evitadas em doentes com compromisso hepático.

Nevirapina: O efeito da nevirapina sobre outros inibidores da protease do VIH e resultados limitados, sugerem que a nevirapina poderá diminuir as concentrações séricas de amprenavir.

Delavirdina: a AUC, a C max e a Cmin da delavirdina foram reduzidas em 61%, 47% e 88%, respectivamente, quando administradas com amprenavir. A AUC, a C max e a Cmin do amprenavir foram aumentadas em 130%, 40% e 125%, respectivamente.

Não existem recomendações posológicas para a administração concomitante de amprenavir e delavirdina. Se estes fármacos forem usados concomitantemente, é aconselhada precaução, uma vez que a delavirdina pode tornar-se menos efectiva, devido à sua diminuição e consequente concentração plasmática sub-terapêutica potencial.

Não se podem fazer recomendações posológicas relativamente à administração concomitante de amprenavir e ritonavir em dose baixa com delavirdina. Devem ser tomadas precauções se estes medicamentes forem administrados concomitantemente, e uma monitorização clínica e virológica apertada deve ser realizada, uma vez que é difícil prever o efeito da associação de amprenavir e ritonavir na delavirdina.

Antibióticos/antifúngicos

Rifabutina: a administração concomitante de amprenavir com rifabutina resultou num aumento de 193 % na AUC da rifabutina e num aumento dos acontecimentos adversos relacionados com a rifabutina. É provável que o aumento da concentração plasmática de rifabutina se deva à inibição do metabolismo da rifabutina, mediado pela CYP3A4, pelo amprenavir. Apesar de não estarem disponíveis dados clínicos, quando for clinicamente necessária a administração concomitante de rifabutina com Agenerase, é necessário reduzir a dose de rifabutina para, pelo menos, metade da dose recomendada. Quando o ritonavir é administrado concomitantemente pode ocorrer um maior aumento na concentração de rifabutina.

Claritromicina: a administração com amprenavir não alterou a AUC e a Cmin da claritromicina, a Cmax diminuiu 10 %. A AUC, a Cmin e a Cmax do amprenavir aumentaram 18 %, 39 % e 15 %, respectivamente. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando a claritromicina é administrada em associação com amprenavir. Quando ritonavir é administrado concomitantemente pode ocorrer um aumento na concentração de claritromicina.

Eritromicina: não foram efectuados ensaios clínicos farmacocinéticos com Agenerase em associação com eritromicina, no entanto, os níveis plasmáticos de ambos os fármacos poderão estar aumentados em caso de administração concomitante.

Cetoconazol/ Itraconazol: após administração com amprenavir em monoterapia, a AUC e a Cmax do cetoconazol aumentaram 44 % e 19 %, respectivamente. A AUC do amprenavir aumentou 31 %, e a Cmax diminuiu 16 %. Espera-se que as concentrações de itraconazol aumentem da mesma forma que as de cetoconazol. Não é necessário ajuste da dose, de qualquer dos fármacos, quando cetoconazol ou itraconazol é administrado em associação com amprenavir.

Co-administração de fosamprenavir 700 mg com ritonavir 100 mg, duas vezes ao dia, e cetoconazol 200 mg, uma vez ao dia, aumenta a Cmax plasmática de cetoconazol em 25 % e aumenta a AUC(0-τ) 2,69 vezes do que o observado, aquando da administração de cetoconazol 200 mg, uma vez ao dia, sem a administração concomitante de fosamprenavir com ritonavir. A Cmax, AUC e a Cmin de amprenavir não foram alteradas. Quando administrado com Agenerase associado a ritonavir, não são recomendadas doses elevadas (>200 mg/dia) de cetoconazol ou itraconazol.

Outras interacções possíveis
Outros medicamentos, citados de seguida, incluindo exemplos de substratos, inibidores ou indutores da CYP3A4, poderão interagir com Agenerase, quando administrados concomitantemente. Não se conhece, nem foi investigado, o significado clínico destas possíveis interacções. Portanto, os doentes devem ser monitorizados relativamente a reacções tóxicas associadas a estes medicamentos, quando os mesmos forem administrados em associação com Agenerase.

Antiácidos: com base na informação relativa a outros inibidores da protease, não se recomenda a administração simultânea de antiácidos com Agenerase, pois a sua absorção poderá diminuir. Recomenda-se a administração de antiácidos e Agenerase com, pelo menos, uma hora de intervalo.

Substâncias activas anticonvulsivantes: a administração concomitante de substâncias activas anticonvulsivantes, conhecidas como indutores enzimáticos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) com amprenavir, pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de amprenavir. Estas associações devem ser utilizadas com precaução, recomendando-se a monitorização da concentração terapêutica.

Bloqueadores dos canais de cálcio: o amprenavir poderá aumentar as concentrações séricas dos bloqueadores dos canais de cálcio tais como diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina e verapamil, resultando possivelmente num aumento da actividade e toxicidade destes fármacos.

Medicamentos para a disfunção eréctil: com base na informação relativa a outros inibidores da protease, recomenda-se precaução na prescrição de inibidores da PDE5 (por ex. sildenafil e vardenafil) a doentes em tratamento com Agenerase. A administração concomitante com Agenerase pode aumentar substancialmente as concentrações plasmáticas dos inibidores da PDE5 e provocar reacções adversas associadas aos inibidores da PDE5, incluindo hipotensão, alterações da visão e priapismo.

Propionato de fluticasona (interacção com ritonavir): num estudo clínico no qual ritonavir cápsulas 100 mg, duas vezes por dia, foi co-administrado com propionato de fluticasona, 50 μg por via nasal (4 vezes por dia), durante 7 dias em indivíduos saudáveis, os níveis plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaram significativamente, enquanto que os níveis de cortisol endogeno decresceram 86%, aproximadamente (intervalo de confiança 90%, 82-89%). Pode esperar-se uma exacerbação dos efeitos quando o propionato de fluticasona é inalado. Em doentes em tratamento com ritonavir e propionato de fluticasona, administrado por via inalatória ou nasal, foram notificados efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo síndrome de Cushing e supressão adrenal. Estes efeitos podem igualmente verificar-se com outros corticosteróides metabolisados via P450 3A, como por exemplo a budesonida. Consequentemente, não se recomenda a administração concomitante de Agenerase com ritonavir e estes glucocorticóides a não ser que o benefício potencial do tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides (ver secção 4.4). Deve considerar-se a redução da dose do glucocorticóide com monitorização cuidadosa dos efeitos locais e sistémicos, ou a substituição por um glucocorticóide que não seja substrato do CYP3A4 (por exemplo, a beclometasona). Além disso, no caso de suspensão dos glucocorticóides, a redução progressiva da dose poderá ter de realizar-se por um período de tempo mais longo. Ainda não se conhecem os efeitos da elevada exposição sistémica da fluticasona nos níveis plasmáticos do ritonavir.

Inibidores da HMG-CoA redutase: é expectável que os inibidores da HMG-CoA redutase , tais como a lovastatina e a sinvastatina, altamente dependentes da CYP3A4 para a sua metabolização, tenham um aumento marcado das suas concentrações plasmáticas, quando administrados com Agenerase. Uma vez que o aumento das concentrações dos inibidores da HMG-CoA redutase podem causar miopatia, incluindo rabdomiólise, a associação destes fármacos a Agenerase não é recomendada. A atorvastatina é menos dependente da CYP3A4 para a sua metabolização. Deve ser administrada a menor dose possível de atorvastatina quando em concomitância com Agenerase. O metabolismo da pravastatina e da fluvastatina não é dependente da CYP3A4, e não são esperadas interacções com os inibidores da protease. Se estiver indicado tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase, recomenda-se a fluvastatina ou pravastatina.

Imunossupressores: recomenda-se monitorização frequente da concentração plasmática dos imunossupressores até estabilização dos níveis plasmáticos, uma vez que as concentrações plasmáticas de ciclosporina, rapamicina e tacrolimus podem aumentar, quando administradas concomitantemente com amprenavir.

Midazolam: o midazolam é metabolizado extensivamente pelo CYP3A4. A co-administração com Agenerase com ou sem ritonavir pode originar um grande aumento na concentração desta benzodiazepina. Não foi realizado nenhum estudo sobre a interacção medicamentosa da coadministração de Agenerase com benzodiazepinas. Com base na informação para outros inibidores do CYP3A4, espera-se que as concentrações plasmáticas do midazolam sejam significativamente superiores quando o midazolam é administrado oralmente. Assim, Agenerase não deve ser coadministrado com midazolam administrado oralmente, pelo que, deve tomar-se precaução na coadministração de Agenerase e midazolam via parentérica. A informação sobre a administração concomitante de midazolam via parentérica com outros inibidores da protease sugere um aumento possível de 3-4 vezes nos níveis plasmáticos de midazolam. Se Agenerase com ou sem ritonavir for coadministrado com midazolam via parentérica, deverá ser efectuado numa unidade de cuidados intensivos (UCI) ou ambiente semelhante que assegure uma monitorização clínica cuidadosa e controlo médico adequeado numa situção de depressão respiratória a/ou sedação prolongada. Deverá ser considerado um ajuste na dose do midazolam, especialmente se for administrada mais do que uma dose única de midazolam.

Metadona e derivados dos opióides: a administração concomitante de metadona e amprenavir resultou numa diminuição da Cmax e da AUC do enantiómero activo da metadona (enantiómero R) de, respectivamente, 25 % e 13 %, enquanto que a Cmax, a AUC e a Cmin do enantiómero inactivo da metadona (enantiómero S) diminuíram, respectivamente, 48 %, 40 % e 23 %. Quando a metadona é administrada com amprenavir, os doentes devem ser monitorizados quanto ao síndrome de abstinência de opióides, em particular quando é também administrado ritonavir em baixas doses.

Comparativamente a um grupo controlo histórico não emparelhado, a administração concomitante de metadona e amprenavir resultou numa diminuição de 30 %, 27 % e 25 %, respectivamente, da AUC, Cmax e Cmin séricas de amprenavir. Não é possível fazer recomendações relativamente ao ajuste da dose de amprenavir na administração concomitante com metadona, devido ao baixo nível de confiança inerente aos controlos históricos não emparelhados.

Anticoagulantes orais: em caso de administração de Agenerase com varfarina ou outro anticoagulante oral recomenda-se uma monitorização reforçada do International Normalised Ratio, devido ao possível aumento ou decréscimo do efeito antitrombótico.

Esteróides: os estrogénios e progestagénios podem interagir com o amprenavir. No entanto, a informação actualmente disponível não é suficiente para determinar a natureza desta interacção. A administração concomitante de 0,035 mg etinilestradiol e 1,0 mg noretindrona resultou numa diminuição da AUC e da Cmin do amprenavir de, respectivamente, 22 % e 20 %, sem alteração da Cmax. A Cmin do etinilestradiol aumentou em cerca de 32 %, enquanto a AUC e a Cmin da noretindrona aumentaram, respectivamente, 18 % e 45 %. Recomenda-se a utilização de métodos contraceptivos alternativos em mulheres com possibilidade de engravidar. Quando ritonavir é administrado concomitantemente, não se pode prever o efeito sobre as concentrações dos contraceptivos hormonais, por isso, recomendam-se métodos contraceptivos alternativos.

Antidepressivos tricíclicos: recomenda-se monitorização cuidadosa dos efeitos terapêuticos e reacções adversas dos antidepressivos tricíclicos (por ex. desipramina e nortriptilina) quando administrados concomitantemente com Agenerase.

Outras substâncias: o amprenavir poderá aumentar as concentrações plasmáticas de outras substâncias, incluindo: clozapina, cimetidina, dapsona e loratadina.

Algumas substâncias (por ex. lidocaína (por via sistémica) e halofantrina) podem provovar reacções adversas graves quando administradas com Agenerase. Não se recomenda a sua utilização concomitante.

Adverse Reactions

Há poucos relatos de sobredosagem com Agenerase. Caso ocorra sobredosagem, o doente deve ser monitorizado relativamente a indícios de toxicidade, procedendo-se ao tratamento de suporte padrão conforme necessário. Como o amprenavir tem uma ligação às proteínas elevada, não é provável que a diálise seja útil na diminuição dos seus níveis sanguíneos.

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