Drug Description

Presentation

Indications

Profilaxia da rejeição do transplante alogénico de fígado ou rim em receptores adultos.

Tratamento da rejeição do transplante alogénico resistente às terapêuticas com outros medicamentos imunossupressores em doentes adultos.

Adult Dosage

Advagraf é uma formulação de tacrolímus de toma única diária. A terapêutica com Advagraf requer uma monitorização cuidadosa por pessoal adequadamente equipado e qualificado. Este medicamento apenas deve ser prescrito, e as alterações na terapêutica imunossupressora iniciadas, por médicos com experiência na terapêutica imunossupressora e no controlo de doentes transplantados.

A troca inadvertida, involuntária ou não vigiada das formulações de libertação imediata ou prolongada de tacrolímus não é segura. Isto pode levar à perda do enxerto ou ao aumento da incidência de efeitos secundários, incluindo a sub- ou sobre-imunossupressão, devido a diferenças clinicamente relevantes na exposição sistémica ao tacrolímus. Os doentes devem ser mantidos com uma única formulação de tacrolímus com o correspondente regime posológico diário; alterações na formulação ou no regime só podem suceder sob a apertada supervisão de um especialista em transplantação. Após a conversão para qualquer formulação alternativa, deve efectuar-se a monitorização terapêutica do fármaco e os ajustes de dose para assegurar que a exposição sistémica do tacrolímus é mantida.

Posologia
As doses iniciais recomendadas a seguir referidas são apenas orientadoras. O Advagraf é administrado por rotina em conjugação com outros agentes imunossupressores no período pós-operatório inicial. A dose pode variar consoante o regime imunossupressor escolhido. A dose de Advagraf deve ser baseada em primeiro lugar na avaliação clínica da rejeição e tolerabilidade de cada doente, auxiliada pela monitorização dos parâmetros sanguíneos (ver “Monitorização terapêutica do fármaco”). Se os sinais clínicos de rejeição forem aparentes, deve ser considerada a alteração do regime imunossupressor.

Em doentes transplantados renais e hepáticos de novo o AUC0-24 do tacrolímus com o Advagraf no Dia 1 foi inferior 30% e 50% respectivamente, quando comparado com o Prograf em doses equivalentes. No Dia 4, os níveis de exposição sistémica medidos pelos níveis mínimos são similares para as duas formulações nos doentes com transplante de rim e fígado. É recomendada uma monitorização cuidadosa e frequente dos níveis mínimos de tacrolímus com o Advagraf durante as primeiras duas semanas após transplante de forma a garantir a exposição adequada ao medicamento no período imediato pós-transplante. Como o tacrolímus é uma substância com uma depuração baixa, os ajustes na dose de Advagraf podem levar vários dias até que seja atingido o estado estacionário.

De modo a suprimir a rejeição do órgão transplantado, deve ser mantida a imunossupressão; consequentemente não pode ser estabelecido qualquer limite quanto à duração da terapêutica oral.

Profilaxia da rejeição do transplante renal
A terapêutica com Advagraf deve iniciar-se com a dose de 0.20-0.30 mg/kg/dia, administrada uma vez por dia de manhã. A administração deve ser iniciada dentro das 24 horas após a conclusão da cirurgia.

Profilaxia da rejeição do transplante renal
Normalmente, no período pós-transplante, as doses de Advagraf são reduzidas. Em alguns casos é possível descontinuar a terapêutica imunossupressora concomitante, baseando-se o tratamento com Advagraf em monoterapia. As alterações pós-transplante do estado do doente podem alterar a farmacocinética do tacrolímus, podendo ser necessários ajustes adicionais da dose.

Profilaxia da rejeição do transplante hepático
A terapêutica com Advagraf deve iniciar-se com doses de 0.10-0.20 mg/kg/dia, administrada uma vez por dia de manhã. A administração deve ser iniciada aproximadamente 12 - 18 horas após a conclusão da cirurgia.

Profilaxia da rejeição do transplante hepático
Normalmente, no período pós-transplante, as doses de Advagraf são reduzidas. Em alguns casos é possível descontinuar a terapêutica imunossupressora concomitante, baseando-se o tratamento com Advagraf em monoterapia. A melhoria do estado do doente no pós-transplante pode alterar a farmacocinética do tacrolímus, podendo ser necessários ajustes adicionais da dose.

Conversão de doentes tratados com Prograf para Advagraf
Os doentes transplantados mantidos com uma dosagem de duas vezes por dia de Prograf cápsulas e que requerem conversão para o Advagraf uma vez por dia, devem ser convertidos numa base de 1:1 (mg:mg) da dose diária total. O Advagraf deve ser administrado de manhã.

Em doentes estáveis que fizeram a conversão de Prograf cápsulas (duas vezes por dia) para Advagraf (um vez por dia) numa base de 1:1 (mg:mg) de dose diária total, a exposição sistémica ao tacrolímus (AUC0-24) para o Advagraf foi aproximadamente 10% inferior em relação ao Prograf. A relação entre os níveis mínimos de tacrolímus (C24) e exposição sistémica (AUC0-24) do Advagraf é semelhante à do Prograf. Na conversão de Prograf cápsulas para Advagraf, os níveis mínimos de tacrolímus devem ser medidos antes da conversão e até duas semanas após a conversão. Após a conversão, os níveis mínimos de tacrolímus devem ser monitorizados e, se necessário, devem ser feitos ajustes de modo a manter uma exposição sistémica semelhante. Deverão ser feitos ajustes na dose para garantir que é mantida uma exposição sistémica similar.

Conversão de ciclosporina para tacrolímus
Há que tomar as devidas precauções quando os doentes submetidos a uma terapêutica à base de ciclosporina são transferidos para uma terapêutica à base de tacrolímus. Não é recomendada a administração combinada de ciclosporina e tacrolímus. A terapêutica com Advagraf deve ser iniciada após avaliação das concentrações séricas de ciclosporina e do estado clínico do doente. A administração do fármaco deverá ser retardada na presença de níveis sanguíneos elevados de ciclosporina. Na prática, a terapêutica com tacrolímus tem sido iniciada 12 a 24 horas após a  descontinuação da ciclosporina. A monitorização dos níveis sanguíneos de ciclosporina deve continuar a ser feita após a conversão, uma vez que a depuração da ciclosporina pode ser afectada

Há que tomar as devidas precauções quando os doentes submetidos a uma terapêutica à base de ciclosporina são transferidos para uma terapêutica à base de tacrolímus. Não é recomendada a administração combinada de ciclosporina e tacrolímus. A terapêutica com Advagraf deve ser iniciada após avaliação das concentrações séricas de ciclosporina e do estado clínico do doente. A administração do fármaco deverá ser retardada na presença de níveis sanguíneos elevados de ciclosporina. Na prática, a terapêutica com tacrolímus tem sido iniciada 12 a 24 horas após a descontinuação da ciclosporina. A monitorização dos níveis sanguíneos de ciclosporina deve continuar a ser feita após a conversão, uma vez que a depuração da ciclosporina pode ser afectada.

Terapêutica de rejeição do enxerto
O aumento das doses de tacrolímus, uma terapêutica suplementar com corticosteróides e a introdução de curtos períodos terapêuticos com anticorpos mono/policlonais, têm sido os métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição. Se se verificarem sinais de toxicidade tais como reacções adversas graves, a dose de Advagraf poderá ter de ser reduzida.

Tratamento da rejeição do enxerto após transplantação renal e hepática
Para conversão de outros imunossupressores para o Advagraf uma vez por dia, o tratamento deve iniciar-se com a dose oral inicial recomendada para a transplantação renal e hepática respectivamente para a profilaxia da rejeição do transplante.

Tratamento da rejeição do enxerto após transplantação cardíaca
Em doentes adultos convertidos para Advagraf, deve ser administrada uma dose inicial de 0.15 mg/kg/dia uma vez por dia de manhã.

Tratamento da rejeição do enxerto após transplante de outros órgãos
Embora não exista experiência clínica com Advagraf em doentes sujeitos a transplantes pulmonar, pancreático ou intestinal, o Prograf tem sido usado em doentes transplantados pulmonares numa dose oral inicial de 0.10-0.15 mg/kg/dia, em doentes transplantados pancreáticos numa dose oral inicial de 0.2 mg/kg/dia e na transplantação intestinal numa dose inicial de 0.3 mg/kg/dia.

Ajustes posológicos em populações especiais
Insuficiência hepática: Pode ser necessária uma redução da dose, de modo a manter os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus dentro do intervalo recomendado.

Insuficiência renal: Uma vez que a farmacocinética do tacrolímus não é afectada pela função renal, não é necessário ajuste da dose. No entanto, devido ao potencial nefrotóxico do tacrolímus, recomenda-se a monitorização cuidada da função renal (incluindo concentrações de creatinina sérica periódicas, a determinação da depuração da creatinina e a monitorização da excreção urinária).

Raça: Em comparação com os caucasianos, os doentes negros poderão necessitar de doses mais elevadas de tacrolímus de forma a atingir níveis mínimos semelhantes

Género: Não existem provas que indiquem que doentes do sexo masculino e feminino necessitem de doses diferentes para atingir níveis mínimos semelhantes.

Doentes idosos: Actualmente não existem provas indicativas de que a posologia deva ser ajustada nos doentes idosos

Monitorização terapêutica do fármaco
A posologia deve ser baseada em primeiro lugar na avaliação clínica da rejeição e tolerabilidade de cada doente auxiliada pela monitorização da concentração mínima de tacrolímus no sangue total.

Monitorização terapêutica do fármaco
Como auxílio para optimizar a dosagem, existem vários imunoensaios para determinar as concentrações de tacrolímus no sangue total. A comparação entre os valores das concentrações publicadas na literatura e os valores individuais encontrados na prática clínica deve ser feita com cuidado e com conhecimento dos métodos de doseamento utilizados. Na prática clínica corrente, os níveis sanguíneos totais são monitorizados usando métodos de imunodoseamento. A relação entre os níveis mínimos de tacrolímus (C24) e a exposição sistémica (AUC 0-24) é semelhante entre as duas formulações Advagraf e Prograf.

A posologia deve ser baseada em primeiro lugar na avaliação clínica da rejeição e tolerabilidade de cada doente auxiliada pela monitorização da concentração mínima de tacrolímus no sangue total.

Monitorização terapêutica do fármaco
Como auxílio para optimizar a dosagem, existem vários imunoensaios para determinar as concentrações de tacrolímus no sangue total. A comparação entre os valores das concentrações publicadas na literatura e os valores individuais encontrados na prática clínica deve ser feita com cuidado e com conhecimento dos métodos de doseamento utilizados. Na prática clínica corrente, os níveis sanguíneos totais são monitorizados usando métodos de imunodoseamento. A relação entre os níveis mínimos de tacrolímus (C24) e a exposição sistémica (AUC 0-24) é semelhante entre as duas formulações Advagraf e Prograf.

Modo de administração
O Advagraf é a formulação oral de tacrolímus, administrada uma vez por dia. Recomenda-se que a dose oral diária de Advagraf seja administrada uma vez por dia de manhã. As cápsulas de libertação prolongada de Advagraf devem ser tomadas imediatamente a seguir a serem retiradas do blister. Os doentes devem ser avisados para não ingerirem o excicante. As cápsulas devem ser engolidas inteiras com um líquido (de preferência água). Por norma, o Advagraf deve ser administrado, com o estômago vazio ou pelo menos 1 hora antes, ou 2 a 3 horas após as refeições, para que seja atingida a absorção máxima (ver secção 5.2). Se o doente se esqueceu de tomar a dose de manhã, essa dose deverá ser tomada assim que possível no mesmo dia. Não deverá ser tomada uma dose dupla na manhã seguinte.

Modo de administração
Nos doentes impossibilitados de tomar a medicação oral durante o período imediatamente após o transplante, a terapêutica com tacrolímus pode ser iniciada por via intravenosa (ver Resumo das Características do Medicamento Prograf 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão) numa dose de aproximadamente 1/5 da dose oral recomendada para a indicação correspondente

Contra Indications

Hipersensibilidade ao tacrolímus, ou a qualquer um dos excipientes

Hipersensibilidade a outros macrólidos

Special Precautions

Foram observados erros de medicação, incluindo a troca inadvertida, involuntária ou não vigiada das formulações de libertação imediata ou prolongada de tacrolímus. Isto levou a acontecimento adversos graves, incluindo rejeição do órgão, ou outros efeitos secundários que podem ser uma consequência de uma sub- ou sobre-exposição ao tacrolímus. Os doentes devem ser mantidos com uma única formulação de tacrolímus com o correspondente regime posológico diário; alterações na formulação ou no regime só podem suceder sob a apertada supervisão de um especialista em transplantação.

Não é recomendado o uso de Advagraf em crianças com menos de 18 anos devido a dados limitados de segurança e/ou eficácia.

Para o tratamento de rejeições de transplantes alogénicos resistentes ao tratamento com outros medicamentos imunossupressores em doentes adultos, ainda não se encontram disponíveis dados clínicos para a formulação de libertação prolongada do Advagraf.

Para a profilaxia da rejeição do transplante em receptores adultos do transplante alogénico de coração ainda não se encontram disponíveis os dados clínicos para a formulação de libertação prolongada do Advagraf.

Durante o período pós-transplante inicial, a monitorização dos parâmetros a seguir referidos deve ser feita por rotina: determinações de tensão arterial, ECG, estado neurológico e visual, glicemia em jejum, electrólitos (particularmente potássio), testes da função hepática e renal, parâmetros hematológicos, valores de coagulação e proteínas plasmáticas. Caso sejam observadas alterações clinicamente relevantes, há que considerar o ajuste da terapêutica imunossupressora.

Quando substâncias com um potencial para interacção – particularmente, fortes inibidores da CYP3A4 (tais como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores da CYP3A4 (tais como a rifampicina ou rifabutina) – são combinados com tacrolímus, os níveis sanguíneos de tacrolímus devem ser monitorizados, para ajustar a dose de tacrolímus apropriada, de modo a manter uma exposição de tacrolímus semelhante.

Deve ser evitada a toma concomitante com Advagraf de preparações à base de plantas contendo hipericão (Hypericum perforatum), devido ao risco de interacções que originam a uma diminuição da concentração sanguínea e do efeito terapêutico do tacrolímus.

A administração concomitante de ciclosporina e tacrolímus deve ser evitada e é necessário cuidado quando é administrado o tacrolímus a doentes que receberam previamente ciclosporina.

Deve evitar-se a administração de doses elevadas de potássio ou de diuréticos poupadores de potássio.

Certas combinações de tacrolímus com fármacos conhecidos por terem efeitos nefrotóxicos ou neurotóxicos podem aumentar o risco desses efeitos.

Os imunossupressores podem afectar a resposta à vacinação e as vacinas poderão ter menor eficácia durante o tratamento com o tacrolímus. Deve ser evitado o uso de vacinas de vírus vivos atenuados.

Uma vez que os níveis de tacrolímus no sangue podem variar significativamente durante episódios de diarreia, é recomendada a monitorização extra da concentração de tacrolímus durante episódios de diarreia.

Cardiopatias
Foi observada hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo, em ocasiões raras, notificadas como cardiomiopatias, em doentes tratados com Prograf e podendo também ocorrer com Advagraf. A maioria dos casos foram reversíveis, tendo ocorrido com concentrações sanguíneas mínimas de tacrolímus, muito superiores aos níveis máximos recomendados. Outros factores para os quais foi observado que o risco destas situações clínicas está aumentado incluíram a existência prévia de doença cardíaca, o uso de corticosteróides, hipertensão, disfunção renal ou hepática, infecções, sobrecarga de fluidos e edema. Consequentemente, os doentes de alto risco submetidos a terapêutica imunossupressora com doses elevadas, devem ser monitorizados utilizando-se métodos como ecocardiografia ou ECG no pré- e pós-transplante (por exemplo, inicialmente aos 3 meses e depois aos 9-12 meses). Se se desenvolverem anomalias, deve ser considerada a redução da dose de Advagraf, ou a mudança de tratamento para outro agente imunossupressor. O tacrolímus pode prolongar o intervalo QT, no entanto, até à data, não existe evidência substancial de causar Torsades de Pointes. Devem ser tomadas precauções em doentes diagnosticados ou com suspeita de Síndrome de QT Longo Congénito.

Perturbações linfoproliferativas e malignidade
Existem registos de doentes tratados com tacrolímus que desenvolveram perturbações linfoproliferativas associadas ao EBV. A combinação de imunossupressores tais como anticorpos anti-linfócitos (por exemplo, basiliximab, daclizumab) administrados concomitantemente aumenta o risco de perturbações linfoproliferativas associadas ao EBV. Os doentes com EBV- Antigénio da Cápside Viral (VCA)- negativo foram registados como tendo um risco aumentado de desenvolverem perturbações linfoproliferativas. Deste modo, neste grupo de doentes, deve ser verificada a serologia EBV-VCA antes de iniciar o tratamento com Advagraf. Durante o tratamento, é recomendada uma monitorização cuidadosa com o EBV-PCR. O EBV-PCR positivo poderá persistir por vários meses e não é per se indicativo de doença linfoproliferativa ou linfoma.

Perturbações linfoproliferativas e malignidade
Tal como para os outros compostos imunossupressores potentes, o risco de cancro secundário é desconhecido.

Tal como para outros agentes imunossupressores, a exposição à luz solar e luz UV deve ser limitada através do uso de roupas protectoras e de protector solar com factor de protecção elevado, devido ao risco potencial de lesões cutâneas malignas.

Os doentes tratados com imunossupressores, incluindo Advagraf, apresentam risco aumentado para infecções oportunistas (bacterianas, fúngicas, virais ou por protozoários). Entre estas situações encontram-se a nefropatia associada ao vírus BK e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC. Estas infecções estão frequentemente relacionadas com elevada carga imunossupressora total e pode originar condições graves ou fatais que os médicos devem considerar num diagnóstico diferencial em doentes imunodeprimidos com função renal em deterioração ou sintomas neurológicos.

Foi notificado o desenvolvimento de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) em doentes tratados com tacrolímus. Deverá ser realizado um exame radiológico (por exemplo Ressonância Magnética), se os doentes a tomar tacrolímus apresentarem sintomas indicativos de PRES, tais como: cefaleias, estado mental alterado, ataques e perturbações visuais. Caso seja diagnosticado PRES, é recomendado um controlo adequado da pressão sanguínea e dos ataques, bem como a descontinuação imediata do tacrolímus. Após tomada das medidas apropriadas, a maior parte dos doentes recuperam completamente.

Populações especiais
Existe pouca experiência em doentes não caucasianos e doentes com risco imunológico elevado (por exemplo: retransplantações, evidência de anticorpos reactivos ao painel (ARP)).

Populações especiais
Pode ser necessária a redução da dose em doentes com disfunção hepática grave.
As cápsulas de Advagraf contêm lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em Lapp lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

A tinta de impressão utilizada para marcar as cápsulas de Advagraf contém lecitina de soja. Em doentes que são hipersensíveis ao amendoim ou soja, deve ser ponderado o risco e gravidade da hipersensibilidade contra o benefício de usar Advagraf.

Interactions

O tacrolímus disponível sistemicamente é metabolizado por via hepática pelo CYP3A4. Existe também evidência de metabolismo gastrintestinal pela CYP3A4 na parede intestinal. O uso concomitante de substâncias reconhecidamente inibidores ou indutores do CYP3A4 pode afectar o metabolismo do tacrolímus e, consequentemente, aumentar ou diminuir os níveis sanguíneos de tacrolímus.

É recomendada a monitorização dos níveis sanguíneos de tacrolímus sempre que substâncias com potencial para alterar o metabolismo do CYP3A4, ou de outro modo influenciar os níveis sanguíneos de tacrolímus, sejam usadas concomitantemente, e ajustar de modo apropriado a dose de tacrolímus para manter uma exposição semelhante de tacrolímus.

Inibidores da CYP3A4 que potencialmente levam ao aumento dos níveis sanguíneos de tacrolímus
Foi demonstrado clinicamente que as seguintes substâncias aumentam os níveis sanguíneos de tacrolímus:
Foram observadas fortes interacções com os antifúngicos cetoconazol, fluconazol, itraconazol e voriconazol, com o antibiótico macrólido eritromicina ou inibidores da protease VIH (p.e.: ritonavir). O uso concomitante destas substâncias pode requerer a diminuição das doses de tacrolímus em praticamente todos os doentes. Estudos farmacocinéticos indicaram que o aumento dos níveis sanguíneos é principalmente resultante de um aumento da biodisponibilidade oral do tacrolímus devido à inibição do metabolismo gastrintestinal. O efeito na depuração hepática é menos pronunciado.

Interacções mais fracas foram observadas com clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamilo, danazol, etinilestradiol, omeprazol e nefazodona.

In vitro, as substâncias a seguir indicadas são potenciais inibidoras do metabolismo do tacrolímus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, fenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretisterona, quinidina, tamoxifeno e troleandomicina.

O sumo de toranja tem sido relacionado com o aumento dos níveis sanguíneos de tacrolímus pelo que deverá ser evitado.

O lansoprazol e a ciclosporina podem inibir potencialmente o metabolismo do tacrolímus mediado pelo CYP3A4 e assim aumentar as concentrações de tacrolímus no sangue total.

Inibidores da CYP3A4 que potencialmente levam ao aumento dos níveis sanguíneos de tacrolímus

Foi demonstrado clinicamente que as seguintes substâncias aumentam os níveis sanguíneos de tacrolímus:
Foram observadas fortes interacções com os antifúngicos cetoconazol, fluconazol, itraconazol e voriconazol, com o antibiótico macrólido eritromicina ou inibidores da protease VIH (p.e.: ritonavir). O uso concomitante destas substâncias pode requerer a diminuição das doses de tacrolímus em praticamente todos os doentes. Estudos farmacocinéticos indicaram que o aumento dos níveis sanguíneos é principalmente resultante de um aumento da biodisponibilidade oral do tacrolímus devido à inibição do metabolismo gastrintestinal. O efeito na depuração hepática é menos pronunciado.

Interacções mais fracas foram observadas com clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamilo, danazol, etinilestradiol, omeprazol e nefazodona.

In vitro, as substâncias a seguir indicadas são potenciais inibidoras do metabolismo do tacrolímus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, fenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretisterona, quinidina, tamoxifeno e troleandomicina.

O sumo de toranja tem sido relacionado com o aumento dos níveis sanguíneos de tacrolímus pelo que deverá ser evitado.

O lansoprazol e a ciclosporina podem inibir potencialmente o metabolismo do tacrolímus mediado pelo CYP3A4 e assim aumentar as concentrações de tacrolímus no sangue total.

Efeito do tacrolímus no metabolismo de outros medicamentos
O tacrolímus é um conhecido inibidor do CYP3A4; deste modo, o uso concomitante de tacrolímus com medicamentos que sejam metabolizados pelo CYP3A4 pode afectar o metabolismo de tais medicamentos.

Efeito do tacrolímus no metabolismo de outros medicamentos
A semi-vida da ciclosporina é prolongada quando administrada concomitantemente com tacrolímus. Além disso, podem ocorrer efeitos nefrotóxicos sinérgicos/aditivos. Por estas razões, não é recomendada a administração combinada de ciclosporina e tacrolímus devendo ser tomadas as devidas precauções aquando da administração de tacrolímus a doentes previamente submetidos a terapêutica com ciclosporina.

O tacrolímus demonstrou aumentar os níveis sanguíneos de fenitoína.

Como o tacrolímus pode reduzir a depuração de contraceptivos esteróides levando a um aumento da exposição hormonal, devem ser tomadas precauções especiais antes da decisão sobre qualquer medida contraceptiva.

O conhecimento disponível sobre a interacção entre o tacrolímus e as estatinas é limitado. A informação clínica sugere que a farmacocinética das estatinas não sofre grande alteração pela co-administração de tacrolímus.

Dados em animais demonstraram que o tacrolímus pode diminuir potencialmente a depuração e aumentar a semi-vida do pentobarbital e da fenazona.

Outras interacções que originam efeitos clínicos prejudiciais
O uso concomitante de tacrolímus com medicamentos conhecidos por terem efeitos nefrotóxicos ou neurotóxicos podem aumentar o risco desses efeitos (p. e.: os aminoglicosidos, os inibidores da girase, a vancomicina, o cotrimoxazol, os AINEs, o ganciclovir ou o aciclovir).

Outras interacções que originam efeitos clínicos prejudiciais
Foi observado aumento da nefrotoxidade após a administração de anfotericina B e ibuprofeno conjuntamente com tacrolímus.

Como o tratamento com tacrolímus pode estar associado com hipercaliemia, ou aumentar a hipercaliemia pré-existente, deve evitar-se a administração de doses elevadas de potássio, ou de diuréticos poupadores de potássio (p. e.: amilorida, triamtereno e espironolactona).

Os imunossupressores podem afectar a resposta à vacinação e as vacinas poderão ter menor eficácia durante o tratamento com o tacrolímus. Deve ser evitado o uso de vacinas de vírus vivos atenuados.

Adverse Reactions

A experiência com casos de sobredosagem é limitada. Foram descritos diversos casos de sobredosagem acidental com tacrolímus; os sintomas incluíram tremor, cefaleias, náuseas e vómitos, infecções, urticária, letargia e aumentos sanguíneos do azoto da ureia, da creatinina sérica e dos níveis da alanina aminotransferase.

Não existe qualquer antídoto específico disponível para a terapêutica com tacrolímus. Caso ocorra sobredosagem, devem ser postas em prática medidas de suporte gerais e seguido o tratamento sintomático.

Com base no seu peso molecular elevado, fraca solubilidade na água e a forte ligação aos eritrócitos e às proteínas plasmáticas, pode prever-se que o tacrolímus não será dialisável. Em casos isolados de doentes com níveis plasmáticos muito elevados, a hemo-filtração ou a diafiltração foi eficaz na redução de concentrações tóxicas. Nos casos de intoxicação oral, poderá ser útil a lavagem gástrica e/ou o uso de adsorventes (como o carvão activado), se usados logo após a toma.

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