Drug Description

Presentation

Indications

A pioglitazona está indicada no tratamento da dibetes mellitus de tipo 2:

Em monoterapia

−em doentes (particularmente doentes com excesso de peso) inadequadamente controlados através de dieta e exercício, para os quais a metformina não é adequada devido a contra-indicações ou a intolerância.
Em terapêutica oral dupla em combinação com
− metformina, em doentes (particularmente doentes com excesso de peso) com controlo insuficiente da glicemia apesar da dose máxima tolerada de metformina em monoterapia.
−uma sulfonilureia, apenas nos doentes com intolerância à metformina ou para os quais a metformina está contra-indicada, com controlo insuficiente da glicemia apesar da dose máxima tolerada de uma sulfonilureia em monoterapia.

Em terapêutica oral tripla em combinação com
−metformina e uma sulfonilureia, em doentes (particularmente doentes com excesso de peso) com controlo insuficiente da glicemia apesar da terapêutica oral dupla.

A pioglitazona também está indicada em combinação com insulina no tratamento de doentes com diabetes de tipo 2, com controlo insuficiente da glicemia com insulina e para os quais a metformina não é adequada devido a contra-indicações ou a intolerância.

Adult Dosage

Os comprimidos de pioglitazona são tomados por via oral uma vez por dia com ou sem alimentos.

A pioglitazona pode ser iniciada em doses de 15 mg ou de 30 mg uma vez por dia. A dose pode ser aumentada progressivamente até 45 mg uma vez por dia.

Na combinação com insulina, a dose de insulina pode ser mantida após início da terapêutica com pioglitazona. Se os doentes relatarem hipoglicemia, a dose de insulina deverá ser diminuída.

Idosos:
Não é necessário qualquer ajuste de dosagem em doentes idosos

Doentes com insuficiência renal:
Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes com insuficiência renal (depuração da creatinina> 4 ml/min. Como não se encontram disponíveis informações de doentes dialisados, a pioglitazona não deve ser utilizada nesses doentes.

Doentes com insuficiência hepática:
A pioglitazona não deve ser utilizada em doentes com insuficiência hepática.

Crianças e adolescentes:
Como não existem dados disponíveis da utilização da pioglitazona em doentes com idade inferior a 18 anos de idade, não se recomenda a sua utilização neste grupo etário.

Contra Indications

A pioglitazona está contra-indicada em doentes com:

- hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
- insuficiência cardíaca ou história de insuficiência cardíaca (NYHA graus I a IV)
- insuficiência hepática.
- cetoacidose diabética

Special Precautions

Retenção de líquidos e insuficiência cardíaca:
A pioglitazona pode causar retenção de líquidos o que pode exacerbar ou precipitar uma insuficiência cardíaca. No tratamento de doentes que têm pelo menos um factor de risco para desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva (i.e prévio enfarte de miocárdio ou doença arterial coronária sintomática), o médico deverá iniciar com a dose mais baixa disponível e aumentar depois a dose gradualmente. Os doentes devem ser observados para pesquisa de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso ou edema, principalmente aqueles com uma reserva cardíaca reduzida. Ocorreram casos de insuficiência cardíaca notificados pós-comercialização quando a pioglitazona foi utilizada em combinação com a insulina ou em doentes com história de insuficiência cardíaca; .os doentes devem ser observados para pesquisa de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso e edema quando a pioglitazona for utilizada em combinação com insulina. Uma vez que a insulina e a pioglitazona estão associados com a retenção de fluidos, a administração concomitante pode aumentar o risco de edema. A pioglitazona deve ser interrompida se ocorrer qualquer deterioração da função cardíaca.

Foi efectuado um ensaio para avaliar as consequências cardiovasculares com pioglitazona em doentes com menos de 75 anos com diabetes mellitus de tipo 2 e doença macrovascular major pré-existente. Foram adicionados às terapêuticas antidiabética e cardiovascular existentes pioglitazona ou placebo durante 3,5 anos. Este ensaio mostrou um aumento nas notificações de insuficiência cardíaca, sem acarretar contudo, um aumento da mortalidade. Os doentes com mais de 75 anos, deverão ser tratados com precaução devido à pouca experiência existente neste grupo etário de doentes.

Monitorização da função hepática:
Durante a experiência pós-comercialização foram notificados casos muito raros de disfunção hepato-celular (ver secção 4.8). Recomenda-se assim, que os doentes tratados com pioglitazona façam uma monitorização periódica das enzimas hepáticas. As enzimas hepáticas devem ser verificadas antes do início da terapêutica com pioglitazona em todos os doentes. A terapêutica com pioglitazona não deve ser iniciada em doentes com os níveis enzimáticos de base aumentados (ALT > 2,5 X o limite superior normal) ou com qualquer evidência de doença hepática. No seguimento do início da terapêutica com pioglitazona, recomenda-se, que as enzimas hepáticas sejam monitorizadas periodicamente de acordo com a avaliação clínica. Se os níveis de ALT aumentarem para 3 X o limite superior do normal durante a terapêutica com pioglitazona, os níveis das enzimas hepáticas devem ser reavaliados o mais depressa possível. Se os níveis de ALT permanecerem > 3 X o limite superior normal, a terapêutica deve ser descontinuada. Se qualquer doente desenvolver sintomas que sugiram disfunção hepática, os quais podem incluir náuseas inexplicadas, vómitos, dor abdominal, fadiga, anorexia e/ou urina escura, as enzimas hepáticas devem ser verificadas. A decisão de continuar ou não a terapêutica do doente com pioglitazona deve ser guiada pela avaliação clínica resultante dos resultados laboratoriais. Se for observada icterícia, a terapêutica com o fármaco deve ser descontinuada.

Aumento de peso:
Em ensaios clínicos com pioglitazona houve evidência de aumento de peso, dependente da dose, que pode dever-se a uma acumulação de gordura e nalguns casos estar associado a retenção de fluidos. Nalguns casos, o aumento de peso pode ser sintoma de insuficiência cardíaca, devendo por isso o peso ser vigiado regularmente. Parte do tratamento da diabetes é um controlo da dieta. Os doentes devem ser aconselhados a cumprir rigorosamente uma dieta com controlo calórico.

Hematologia:
Durante o tratamento com pioglitazona verificou-se uma pequena redução na hemoglobina média (4% de redução relativa) e no hematócrito (4,1% de redução relativa) durante a terapêutica com pioglitazona, consistente com hemodiluição. Verificaram-se alterações semelhantes em doentes tratados com metformina (hemoglobina 3 – 4% e hematócrito 3,6 – 4,1% de reduções relativas) e duma forma menos extensa nos doentes tratados com sulfonilureia e insulina (hemoglobina 1 – 2% e hematócrito 1 – 3,2% de reduções relativas), em ensaios comparativos e controlados, com pioglitazona.

Hipoglicemia:
Como consequência de um aumento de sensibilidade à insulina,os doentes a tomarem pioglitazona em terapêutica oral dupla ou tripla com uma sulfonilureia ou em terapêutica oral dupla com insulina, poderão correr risco de hipoglicemia dose-dependente, pelo que poderá ser necessário uma redução da dose de sulfonilureia ou de insulina.

Afecções oculares:
Em relatórios de pós-comercialização, foram notificados novos casos ou agravamento de casos de edema macular do diabético com diminuição da acuidade visual, com tiazolidinedionas, incluindo a pioglitazona, Muitos destes doentes notificaram edema periférico concomitante. Não ficou claro se existe ou não uma relação directa entre a pioglitazona e o edema macular, mas os prescritores devem estar atentos à possibilidade da ocorrência de edema macular se os doentes notificarem perturbações na acuidade visual; recomenda-se uma avaliação apropriada realizada por oftalmologista.

Outros:
Numa análise efectuada aos acontecimentos adversos notificados de fracturas ósseas ocorridos em ensaios clínicos, randomizados, controlados, duplamente cegos, em mais de 8.100 doentes com pioglitazona e 7.400 doentes com comparador em tratamento até 3,5 anos, observou-se um aumento da incidência de fracturas ósseas nas mulheres.

Observaram-se fracturas em 2,6% de mulheres a tomarem pioglitazona, comparativamente com 1,7% de mulheres tratadas com comparador. Não se observou um aumento nos índices de fracturas em homens tratados com pioglitazona (1,3%) versus o comparador (1,5%).

A incidência de fracturas calculada foi de 1,9 fracturas por cada 100 doentes ano em mulheres tratadas com pioglitazona e 1,1 fracturas por cada 100 doentes ano em mulheres tratadas com comparador. O excesso de risco de fracturas observado para as mulheres a tomarem pioglitazona neste conjunto de dados, é por isso de 0,8 fracturas por 100 doentes ano de utilização.

No estudo de 3,5 anos sobre risco cardiovascular, PROactive, 44/870 (5,1%; 1,0 fracturas por 100 doentes ano) de doentes do sexo feminino tratadas com pioglitazona tiveram fracturas, comparativamente com 23/905 (2,5%; 0,5 fracturas por 100 doentes ano) de doentes do sexo feminino tratadas com comparador. Não se observou um aumento das taxas de fracturas em homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus comparador (2,1%).

O risco de fracturas deve ser tido em conta no acompanhamento a longo prazo de mulheres tratadas com pioglitazona.

Como consequência da acção aumentada da insulina, o tratamento com pioglitazona em doentes com síndroma de ovário poliquístico pode resultar no reaparecimento da ovulação. Estas doentes podem estar em risco de engravidar. As doentes devem ser avisadas do risco de engravidar e se uma doente pretender engravidar ou ficar grávida o tratamento deve ser descontinuado.

A pioglitazona deverá ser utilizada com precaução durante a administração concomitante de inibidores (p.ex. gemfibrozil) ou indutores (p.ex. rifampicina) do citocromo P450 2C8. O controlo glicémico deverá ser cuidadosamente monitorizado. Deverá ser considerado o ajuste de dose de pioglitazona dentro do regime posológico recomendado ou alterações ao tratamento da diabetes.

Os comprimidos de Actos contêm lactose mono-hidratada e por isso não devem ser administrados a doentes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactase.

Interactions

Os estudos de interacção demonstraram que a pioglitazona não possui efeitos relevantes quer sobre a farmacocinética quer sobre a farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom e metformina.
A administração conjunta de pioglitazona com as sulfonilureias não parece afectar a farmacocinética da sulfonilureia. Os estudos efectuados no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível principal P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer subtipo do citocromo P450. Não se prevêem interacções com substâncias metabolizadas por estas enzimas, por exemplo contraceptivos orais; ciclosporina; bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da HMGCoA reductase.

A administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) originou um aumento de três vezes na AUC da pioglitazona. Dado que existe um potencial aumento do risco de acontecimentos adversos dose-dependentes, poderá ser necessária uma diminuição da dose de pioglitazona quando gemfibrozil for administrado concomitantemente. Deverá ser considerada a monitorização cuidadosa do controlo da glicemia (ver secção 4.4) A co-administração de pioglitazona com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) originou uma diminuição de 54% na AUC da pioglitazona. A dose de pioglitazona poderá ter que ser aumentada quando a rifampicina for administrada concomitantemente. Deverá ser considerada uma monitorização cuidadosa do controlo da glicemia.

Adverse Reactions

As reacções adversas notificadas em número superior ao placebo ( >0,5%) e em mais do que um caso isolado em doentes que receberam pioglitazona em estudos duplamente cegos estão listadas abaixo, por termo preferencial MedDRA, por classe de sistema de orgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como: muito frequentes >1/10; frequentes >1/100, <1/10; pouco frequentes >1/1000, <1/100; raros >1/10000, <1/1000; muito raros <1/10000; desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente dentro de cada classe de frequência.

PIOGLITAZONA EM MONOTERAPIA

Afecções oculares
Frequentes: afecções oculares

Infecções e infestações
Frequentes: infecções do aparelho respiratório superior
Pouco frequentes: sinusite

Exames complementares de diagnóstico
Frequentes: aumento de peso

Doenças do sistema nervoso
Frequentes: Hipoestesia
Pouco frequentes: insónia

PIOGLITAZONA EM TERAPÊUTICA DE COMBINAÇÃO COM METFORMINA

Doenças do sangue e do sistema linfático
Frequentes: anemia

Afecções oculares
Frequentes: afecções oculares

Doenças gastrointestinais
Pouco frequentes: flatulência

Exames complementares de diagnóstico
Frequentes: aumento de peso

Afecções músculo-esqueléticas e do tecido conjuntivo
Frequentes: artralgia

Doenças do sistema nervoso
Frequentes: cefaleias

Doenças renais e do sistema urinário
Frequentes: hematúria

Doenças dos órgãos genitais e da mama
Frequentes: disfunção eréctil

PIOGLITAZONA EM TERAPÊUTICA DE COMBINAÇÃO COM SULFONILUREIA

Afecções do ouvido e do labirinto
Pouco frequentes: vertigens

Afecções oculares
Pouco frequentes: afecções oculares

Doenças gastrointestinais
Frequentes: flatulência

Perturbações gerais e alterações no local de administração
Pouco frequentes: fadiga

Exames complementares de diagnóstico
Frequentes: aumento de peso
Pouco frequentes: desidrogenase láctica aumentada

Doenças do Metabolismo e da nutrição
Pouco frequentes: aumento de apetite, hipoglicemia

Doenças do sistema nervoso
Frequentes: tonturas
Pouco frequentes: cefaleias

Doenças renais e do sistema urinário
Pouco frequentes: glicosúria, proteinúria

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Pouco frequentes: sudação

PIOGLITAZONA EM TERAPÊUTICA DE COMBINAÇÃO ORAL TRIPLA COM METFORMINA E SULFONILUREIA

Exames complementares de diagnóstico
Frequentes: aumento de peso, aumento da creatinina fosfoquinase no sangue.

Doenças do metabolismo e da nutrição
Muito frequentes: hipoglicemia

Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Frequentes: artralgia

PIOGLITAZONA EM TERAPÊUTICA DE COMBINAÇÃO COM INSULINA

Doenças do Metabolismo e da nutrição
Frequentes: hipoglicemia

Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito frequentes: edema

Infecções e infestações
Frequentes: bronquite

Exames complementares de diagnóstico
Frequentes: aumento de peso

Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Frequentes: lombalgia, artralgia

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes: dispneia

Cardiopatias
Frequentes: insuficiência cardíaca

DADOS DE PÓS-COMERCIALIZAÇÃO

Afecções oculares
Edema macular: desconhecida

Foi notificado edema em 6 – 9% dos doentes tratados com pioglitazona por mais de um ano, em ensaios clínicos controlados. As percentagens de edema nos grupos comparadores (sulfonilureia, metformina) foram 2 – 5 %. As notificações de edema foram geralmente de ligeiras a moderadas e habitualmente não obrigaram a suspender o tratamento.

Em ensaios clínicos controlados com comparador activo, a média de aumento de peso com pioglitazona administrada como monoterapia foi de 2 - 3 Kg durante um ano. Isto é semelhante ao verificado no grupo do comparador activo, sulfonilureia. Em ensaios clínicos de combinação a pioglitazona adicionada à metformina resultou numa média de aumento de peso de 1,5 kg, durante um ano e adicionada à sulfonilureia de 2,8 kg. Nos grupos comparadores a adição de sulfonilureia à metformina resultou numa média de aumento de peso de 1,3 kg e a adição de metformina à sulfonilureia numa média de perda de peso de 1,0 kg.

Foram notificadas afecções oculares principalmente no princípio do tratamento, relacionadas com alterações na glicemia devido a alteração temporária na turgescência e no índice de refracção do cristalino tal como se verifica com outros agentes hipoglicemiantes.

Em ensaios clínicos com pioglitazona, a incidência de elevações da ALT superior a três vezes o limite máximo do normal foi igual ao placebo mas inferior ao verificado nos grupos comparadores com metformina e com sulfonilureia. Os níveis médios de enzimas hepáticas diminuíram com o tratamento com pioglitazona. Casos raros de elevação das enzimas hepáticas e disfunção hepatocelular ocorreram pós-comercialização, Embora em casos muito raros, tenham sido notificados resultados fatais, não foi estabelecida uma relação causal.

Em ensaios clínicos controlados a incidência de ocorrências de insuficiência cardíaca em doentes tratados com pioglitazona foi a mesma que nos grupos de doentes tratados com placebo, metformina e sulfonilureia,mas aumentou quando utilizada em terapêutica de combinação com insulina. Num ensaio em doentes com doença macrovascular major pré-existente, a incidência de insuficiência cardíaca grave foi 1,6% mais elevada com pioglitazona do que com placebo, quando se adicionou a terapêutica que incluía insulina. No entanto, isto não levou a um aumento da mortalidade neste ensaio. Foi notificada muito raramente insuficiência cardíaca com pioglitazona comercializada, mas mais frequententemente quando a pioglitazona foi utilizada em combinação com insulina ou em doentes com história de insuficiência cardíaca.

Foi efectuada uma análise dos acontecimentos adversos notificados de fracturas ósseas ocorridos em ensaios clínicos, randomizados, controlados com comparador, duplamente cegos, em mais de 8.100 doentes nos grupos tratados com pioglitazona e 7.400 doentes nos grupos tratados com comparador até 3,5 anos. Observou-se uma taxa de fracturas mais elevada em mulheres a tomarem pioglitazona (2,6%) versus o comparador (1,7%). Não se observou um aumento das taxas de fracturas em homens tratados com pioglitazona (1,3%) versus o comparador (1,5%).

No estudo de 3,5 anos, PROactive, 44/870 (5,1%) de doentes do sexo feminino tratadas com pioglitazona tiveram fracturas, comparativamente com 23/905 (2,5%) de doentes do sexo feminino tratadas com comparador. Não se observou um aumento das taxas de fracturas em homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus comparador (2,1%).

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