ATryn est indiqué pour le traitement préventif des thromboembolies veineuses en chirurgie chez les patients présentant un déficit congénital en antithrombine.ATryn est habituellement administré en association avec de l’héparine ou de l’héparine de bas poids moléculaire.
ATryn se présente sous forme de poudre pour solution pour perfusion contenant nominalement 1750 UI d’antithrombine alpha par flacon. Ce produit contient environ 175 UI/ml d’antithrombine alpha lorsqu’il est reconstitué avec 10 ml d’eau pour préparations injectables. L’antithrombine alpha est une forme recombinante de l’antithrombine humaine, produite grâce à la technologie de l’ADN recombinant dans le lait de chèvres transgéniques. L’activité (UI) est définie d’après le dosage chromogène de la pharmacopée européenne. L’activité spécifique d’ATryn est d’environ 7 UI/mg de protéines.
Poudre pour solution pour perfusion. Poudre blanche à blanchâtre.
LEO Pharma A/S
21 September 2009
Le traitement doit être initié sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des patients présentant un déficit congénital en antithrombine.
Posologie
En raison des différences dans la pharmacocinétique de l’antithrombine alpha et de l’antithrombine dérivée du plasma, le traitement avec ATryn doit suivre les recommandations posologiques spécifiques décrites ci-dessous. Dans le traitement du déficit congénital en antithrombine, la posologie et la durée du traitement doivent être individualisées pour chaque patient en tenant compte des antécédents familiaux relatifs à des événements thromboemboliques, des facteurs de risque clinique réels, et des examens biologiques.
Le nombre d'unités d’antithrombine alpha administrées est exprimé en unités internationales (UI), conformément à la norme OMS actuelle applicable au concentré d’antithrombine. L'activité de l’antithrombine (AT) dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain), soit en unités internationales (conformément à la norme internationale de l’antithrombine dans le plasma). Une unité internationale (UI) de l’activité antithrombine est équivalente à la quantité d’antithrombine présente dans un ml de plasma humain normal. Le calcul de la posologie requise d’antithrombine alpha est basé sur l’activité antithrombine plasmatique avant traitement et le poids corporel.
Le traitement avec ATryn a pour objectif thérapeutique d’augmenter et de maintenir une activité antithrombine entre 80 et 120% (0,8 à 1,2 UI/ml) pendant la durée du traitement.
Le traitement initial commence avec une dose de charge d’ATryn visant une activité en antithrombine de 100%. Cette dose d’attaque initiale est basée sur le poids corporel et sur le niveau d’activité en antithrombine avant traitement.
La dose de charge requise est établie en utilisant la formule suivante :
Dose de charge (UI) = [(100 – niveau d’activité en AT avant traitement en %)/2,28] x poids corporel en kg
La dose de charge habituelle chez les patients chirurgicaux (50% de l’activité en AT initiale, poids corporel 75 kg) présentant un déficit congénital en antithrombine dans des situations cliniques à risque est de 20 à 25 UI/kg de poids corporel. La dose d’attaque doit être administrée sous la forme d’une perfusion de 15 minutes immédiatement suivie par l’initiation de la perfusion d’entretien.
La dose d’entretien requise pour les patients chirurgicaux est administrée sous forme de perfusion continue, calculée au moyen de la formule suivante :
Dose d’entretien (UI/heure) = [(100 – niveau d’activité en AT du patient avant traitement en %)/10,22] x poids corporel en kg
La dose d’entretien habituelle chez les patients chirurgicaux présentant un déficit congénital en antithrombine dans des situations cliniques à risque est de 4 à 5 UI/kg/h. En situation de consommation (par exemple intervention chirurgicale majeure, utilisation concomitante d’héparine) la dose réelle peut être supérieure. Consulter les recommandations de surveillance thérapeutique et d’ajustements posologiques indiquées ci-dessous.
Surveillance thérapeutique et ajustement posologique
La posologie doit être ajustée en fonction des résultats biologiques de l’activité en antithrombine. La réponse à ATryn peut varier d’un patient à l’autre, et atteindre différents niveaux d’amélioration in vivo et différentes demi-vies. Des mesures fréquentes de l’activité en antithrombine et des ajustements posologiques peuvent s’avérer nécessaires en début de traitement et juste après l’intervention chirurgicale.
Après le début de la perfusion de la dose d’entretien, un prélèvement de sang doit être effectué 45 minutes après le début de la perfusion de la dose de charge pour la mesure de l’activité en AT. Dans le cas où l’activité en AT est comprise entre 80 % et 120 % (0,8 à 1,2 UI/ml), aucun ajustement
posologique n’est nécessaire. Dans le cas où l’activité en AT est inférieure à 80 %, augmenter le débit de perfusion de la dose d'entretien de 50 %. Dans le cas où l’activité en AT est supérieure à 120%, réduire le débit de perfusion de 30%. Vérifier l’activité en AT 30 minutes après tout changement du débit de perfusion, ou quatre heures après une valeur comprise dans la zone cible. Par la suite, l’activité en antithrombine doit être vérifiée 1 à 2 fois par jour et la posologie ajustée en conséquence. L’activité en antithrombine doit être maintenue au-dessus de 80 % pendant la durée du traitement, à moins que des données cliniques n’indiquent un niveau efficace différent.
Il est possible que l’intervention chirurgicale ait une influence sur l’activité en AT. Par conséquent, une vérification supplémentaire de l’activité en AT doit être effectuée après l’intervention. Dans le cas où l’activité est inférieure à 80% une perfusion en bolus de 15 minutes d’AT peut être administrée pour rétablir rapidement le niveau d’activité en AT. La dose peut être calculée en utilisant l’activité en AT post-chirurgicale dans la formule de la dose de charge donnée ci-dessus.
Mode d'administration
Dissoudre la préparation comme décrit en 6.6. Le produit doit être administré par voie intraveineuse.
Patients pédiatriques
Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant.
Comme avec tout produit protéique administré par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité de type allergique peuvent se produire. Les patients doivent être étroitement surveillés et observés attentivement pour déceler d’éventuels symptômes tout au long de la perfusion. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité incluant éruption, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie. Si de tels symptômes apparaissent après administration, les patients doivent contacter leur médecin. En cas de choc, un traitement médical standard doit être instauré.
Les patients traités avec ATryn doivent faire l’objet d’une surveillance relative aux éventuelles réactions immunologiques cliniques. Le taux d'anticorps doit être surveillé et consigné.
L’expérience des traitements répétés avec ATryn est très limitée. Dans ce type de situation, il est particulièrement important de mettre en place une surveillance étroite des réactions immunologiques.
Compte tenu des différences des caractéristiques pharmacocinétiques d’ATryn chez les patientes enceintes par rapport aux autres patientes, il est impossible de donner des recommandations relatives à la posologie au cours de la grossesse ou pendant la période postpartum.
Une surveillance clinique et biologique est nécessaire lorsque l’antithrombine est associée à de l’héparine, de l’héparine de bas poids moléculaire ou d’autres anticoagulants qui potentialisent l’activité anticoagulante de l’antithrombine:
- Pour ajuster la posologie de l’anticoagulant et éviter une hypocoagulabilité excessive, des contrôles du niveau d’anti-coagulation (TCA et le cas échéant activité anti-facteur Xa) doivent être réalisés régulièrement à intervalles rapprochés et en particulier dans les premières minutes/heures qui suivent le début de l’administration de l’antithrombine.
- Mesurer quotidiennement les niveaux d’antithrombine, afin d’ajuster la dose individuelle. Le risque de diminution des niveaux d’antithrombine par un traitement prolongé par héparine non fractionnée doit être pris en compte.
Dans les essais cliniques portant sur des patients présentant un déficit congénital en antithrombine (n = 35), un effet indésirable modéré de « prurit au niveau du site d’application » a été décrit comme étant lié au traitement à l’ATryn. Dans d’autres essais cliniques portant sur des patients (n = 118) en chirurgie cardiaque présentant un déficit acquis en antithrombine et sur des volontaires sains (n = 102), les effets indésirables observés plus d’une fois en relation avec le traitement sous ATryn observés plus d’une fois sont énumérés par système par classe d’organes / dans le tableau ci-dessous.
Fréquent (1 à 10 % des sujets)
Affections du système nerveux
Vertiges
Céphalées
Affections vasculaires
Hémorragie
Affections gastro-intestinales
Nausées
Troubles généraux et anomalies au site
d’administration
Hémorragie au site de ponction veineuse
Lésions et intoxications
Hémorragie postopératoire
Sécrétion de la plaie
Peu fréquent (0,1 à 1% des sujets)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Sensation de chaleur
Erythèmes au site de perfusion
Douleur au site de perfusion
Eruption cutanée au site de perfusion
Ecchymoses au point d’injection
Aucun anticorps contre l’antithrombine alpha n’a été détecté jusqu’à 90 jours après le traitement avec ATryn.
Hypersensibilité à l’un des composants.
Hypersensibilité aux protéines de chèvre ou aux composants du lait de chèvre